本书对蛋白质分子模拟领域的原理、发展和应用，特别是对该领域的热点和难点问题，结合实际进行了深入的讨论。本书力求做到理论联系实际，学术思想新颖，内容主要包括分子动力学模拟方法、蛋白质复合物结构预测、用分子模拟方法研究蛋白质折叠、粗粒化模型、长程静电相互作用，以及药物分子设计方法与应用。
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目录
第一部分分子动力学模拟方法
第1章分子动力学模拟的原理、方法与进展3
1.1引言3
1.2生物大分子的经典力学模型与常见力场4
1.2.1经典力学模型4
1.2.2常见分子力场5
1.3积分算法7
1.3.1体系的动力学方程7
1.3.2动力学方程的数值解法7
1.4周期性边界条件9
1.5约束条件动力学模拟10
1.5.1SHAKE算法10
1.5.2LINCS算法12
1.6非键相互作用12
1.6.1短程相互作用13
1.6.2MD模拟中长程静电相互作用的常用算法13
1.7恒温恒压分子动力学模拟17
1.7.1温度控制方法17
1.7.2压力控制方法21
1.8溶剂模型23
1.8.1隐含溶剂模型23
1.8.2显含溶剂模型24
1.9分子动力学模拟的主要步骤24
1.10蛋白质分子动力学模拟的进展与前景31
参考文献32
第2章拉伸分子动力学模拟37
2.1引言37
2.2拉伸分子动力学模拟方法38
viii蛋白质模拟——原理、发展和应用
2.3拉伸分子动力学模拟实例39
2.3.1周质结合蛋白与配体相互识别研究39
2.3.2抗癌多肽p28与肿瘤抑制蛋白p53的拉伸分子动力学研究46
参考文献52
第3章膜蛋白体系的分子动力学模拟56
3.1引言56
3.2膜蛋白分子动力学模拟研究进展57
3.2.1膜的性质和脂质分子的类型57
3.2.2膜蛋白的性质和类型57
3.2.3分子动力学模拟在膜研究方面的应用58
3.2.4分子动力学模拟在膜蛋白体系的应用59
3.3膜蛋白体系分子动力学模拟的基本方法和步骤60
3.4BtuC-POPC膜蛋白体系的分子动力学模拟62
3.4.1研究背景62
3.4.2材料和方法62
3.4.3结果和讨论64
3.4.4总结和展望71
参考文献71
第4章蛋白质与DNA相互作用的分子动力学模拟76
4.1引言76
4.2蛋白质与DNA识别的结构特征76
4.2.1DNA结合蛋白的结构特征76
4.2.2蛋白质-DNA复合物的作用位点特征78
4.3蛋白质-DNA识别的研究方法79
4.3.1蛋白质与DNA的相互作用模式79
4.3.2蛋白质-DNA相互作用的实验方法81
4.3.3蛋白质-DNA识别研究的分子模拟方法82
4.4HIV-1整合酶与病毒DNA识别的分子动力学模拟84
4.4.1研究背景及意义84
4.4.2体系和方法85
4.4.3结果和讨论87
4.5小结103
参考文献104
第二部分蛋白质复合物结构预测
第5章用分子对接方法预测蛋白质复合物结构111
5.1引言111
5.2蛋白质-蛋白质分子对接方法112
5.2.1分子对接的基本原理112
5.2.2分子对接的关键步骤114
5.3分子对接方法的研究现状116
5.3.1分子对接方法的分类116
5.3.2几种重要的分子对接方法117
5.3.3国际CAPRI蛋白质复合物结构预测简介124
5.4难点和亟待解决的问题126
参考文献127
第6章蛋白质结合位点预测131
6.1引言131
6.2蛋白质结合位点的分类132
6.2.1结合位点上的热点残基132
6.2.2锚残基结合位点132
6.2.3模块结合位点133
6.3常见的蛋白质结合位点预测方法133
6.3.1基于序列的预测方法133
6.3.2基于结构的预测方法133
6.3.3基于理化性质的预测方法134
6.4蛋白质结合位点预测实例134
6.4.1基于主链氢键包埋的预测方法134
6.4.2基于蛋白质表面氨基酸模块内部接触和外部暴露的预测方法（PAMA）139
6.5展望145
参考文献145
第7章蛋白质分子对接打分函数设计150
7.1引言150
7.2经典打分参量150
7.2.1几何互补项150
7.2.2界面接触面积151
x蛋白质模拟——原理、发展和应用
7.2.3范德华与静电相互作用152
7.2.4统计成对偏好势152
7.3常用蛋白质分子对接软件中打分函数的设计153
7.3.1ZDOCK打分函数154
7.3.2RosettaDock打分函数154
7.3.3HADDOCK打分函数155
7.4打分函数设计实例156
7.4.1基于蛋白质类型的组合打分函数156
7.4.2基于结合位点信息的打分函数159
7.4.3基于网络参量的打分函数161
7.5展望165
参考文献165
第三部分用分子模拟方法研究蛋白质折叠
第8章蛋白质折叠研究简介171
8.1蛋白质折叠的研究背景与意义171
8.2蛋白质折叠的计算机模拟研究172
8.2.1基于知识的蛋白质结构预测172
8.2.2蛋白质从头折叠研究173
参考文献173
第9章用复杂网络方法研究蛋白质折叠175
9.1复杂网络模型简介175
9.1.1引言175
9.1.2复杂网络的概念176
9.1.3复杂网络的特征177
9.1.4复杂网络在生命科学研究中的应用180
9.2氨基酸网络模型及其在蛋白质折叠研究中的应用182
9.2.1氨基酸网络的统计特性及其与蛋白质折叠的关系182
9.2.2蛋白质去折叠路径上氨基酸网络特征量分析187
9.3构象网络模型及其在蛋白质折叠研究中的应用190
参考文献193
第10章蛋白质折叠路径与折叠核预测197
10.1蛋白质折叠路径研究197
10.1.1Levinthal悖论与折叠漏斗197
10.1.2蛋白质折叠机制模型199
10.1.3蛋白质折叠路径的计算机模拟200
10.2蛋白质折叠核的识别研究202
10.2.1蛋白质两态折叠及过渡态的识别202
10.2.2蛋白质折叠核的预测方法203
参考文献204
第11章用相对熵方法研究蛋白质折叠208
11.1相对熵原理与方法208
11.1.1引言208
11.1.2基本理论与方法209
11.2基于相对熵方法的蛋白质折叠研究211
11.2.1接触势的选取211
11.2.2接触强度的选取211
11.2.3接触势系综平均值的计算211
11.3模拟结果与讨论212
11.4小结214
参考文献214
第四部分关于粗粒化模型
第12章粗粒化模型简介219
12.1粗粒化模型的构建方法219
12.1.1蛋白质模型的简化219
12.1.2势函数的构建221
12.1.3构象搜索算法223
12.2Gō模型224
12.3弹性网络模型225
参考文献227
第13章粗粒化模型应用实例233
13.1Gō模型在蛋白质折叠研究中的应用实例233
13.1.1研究体系介绍234
13.1.2Gō模型的改进及朗之万动力学模拟方法234
13.1.3静电相互作用对体系折叠机制及热力学稳定性的影响236
13.1.4静电相互作用对体系折叠动力学的影响238
13.1.5野生态Bc-Csp及其三个突变体的折叠/去折叠路径239
13.1.6小结243
13.2弹性网络模型在蛋白质折叠/去折叠研究中的应用实例243
13.2.1迭代的高斯网络模型方法244
13.2.2研究体系246
13.2.3CI2和barnase蛋白的去折叠过程研究248
13.2.4蛋白质去折叠过程的鲁棒性251
13.2.5小结251
13.3弹性网络模型在蛋白质结构-功能关系研究中的应用实例252
13.3.1识别蛋白质功能残基的热力学方法253
13.3.2识别关键残基的方法步骤255
13.3.3热激蛋白70核苷结合结构域构象转变中关键残基的识别255
13.3.4人/兔DNA聚合酶.构象转变中关键残基的识别258
13.3.5小结259
参考文献260
第五部分关于长程静电相互作用
第14章蛋白质静电相互作用的重要性及研究状况269
14.1蛋白质静电相互作用的重要性269
14.1.1蛋白质分子结构的稳定性270
14.1.2推动蛋白质特定构象形成和稳定的作用力271
14.1.3酶分子的催化反应274
14.1.4生物分子识别276
14.2蛋白质静电相互作用的研究现状277
参考文献278
第15章蛋白质静电相互作用的计算方法与应用281
15.1PB方程281
15.1.1PB方程的研究历史与现状281
15.1.2PB方程的导出和适用范围281
15.1.3PB方程的求解方法287
15.1.4并行计算294
15.1.5静电计算结果的可视化295
15.2广义Born模型296
15.2.1Born模型及广义Born模型的计算方法296
15.2.2广义Born模型的应用299
15.3静电相互作用的若干应用299
15.3.1静电相互作用在自由能计算中的应用299
15.3.2静电相互作用在蛋白质相互作用中的应用300
15.3.3隐式溶剂分子模拟方法302
15.3.4其他302
参考文献303
第六部分药物分子设计方法与应用
第16章药物设计研究进展315
16.1药物设计的发展简史315
16.1.1药物设计初期315
16.1.2药物设计的发展阶段316
16.1.3后基因组时代的药物设计317
16.2药物设计方法简介317
16.2.1基于受体的药物设计方法简介317
16.2.2基于配体的药物设计方法319
16.3三维定量构效关系实例——CCR5受体吡咯烷类抑制剂的CoMFA与CoMSIA分析322
16.3.1CoMFA和CoMSIA模型322
16.3.2最佳模型的等势面图324
16.4药物设计展望326
16.4.1生物信息学的发展将为药物设计研究带来新希望326
16.4.2计算机技术的飞速发展将为药物设计提供有利条件326
16.4.3组合化学及虚拟数据库的发展将为药物设计提供广阔的应用前景327
16.4.4基于作用机理的药物设计方向是未来药物设计的发展方向327
参考文献327
第17章计算机辅助虚拟筛选方法与应用330
17.1计算机辅助虚拟筛选方法简介330
17.2基于配体的虚拟筛选方法及应用331
17.2.1配体的相似性331
17.2.2药效团模型的构建331
17.2.3应用实例——基于CCR5受体拮抗剂的药效团模型构建及组合化合物库筛选332
17.3基于受体结构的虚拟筛选方法及应用336
17.3.1基于受体结构的虚拟筛选方法336
17.3.2考虑受体柔性的诱导对接方法338
17.4反向虚拟筛选方法341
17.4.1反向虚拟筛选的主要方法341
17.4.2反向虚拟筛选方法在药物设计中的应用343
17.4.3反向虚拟筛选方法的应用前景344
参考文献344
第18章抗体分子设计349
18.1抗体结构与功能简介349
18.2抗体合理设计方法350
18.2.1亲和力成熟351
18.2.2稳定性改造352
18.3抗体合理设计实例354
18.3.1抗VEGF抗体的亲和力成熟355
18.3.2抗VEGF抗体的稳定性改造360
参考文献370
第19章耐药性机理研究372
19.1引言372
19.2耐药性机理的研究方法374
19.2.1分子模拟方法374
19.2.2实验方法376
19.3耐药性机理的分子模拟研究实例377
19.3.1gp41的耐药性机理研究实例377
19.3.2整合酶的耐药性机理研究实例381
参考文献388
第20章高通量药物筛选技术及其应用392
20.1以整合酶为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型392
20.1.1引言392
20.1.2基于放射自显影的整合酶抑制剂筛选模型393
20.1.3基于微孔板的酶联免疫吸附测定法筛选模型395
20.1.4基于荧光共振能量转移的整合酶抑制剂筛选模型及其他397
20.1.5以整合酶为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型实例398
20.2以gp41为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型401
20.2.1引言401
20.2.2基于单克隆抗体NC-1的筛选模型402
20.2.3不依赖于单克隆抗体NC-1的筛选模型403
20.2.4以gp41为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型实例404
20.2.5小结410
参考文献410
中英文对照术语表414
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