本教材以生物信息学的理论方法为基础，突出生物信息学在生物医学组学大数据下的实际应用，同时有适当的精准医学知识的拓展。本教材注重理论联系实际，做到体系简洁，结构合理，力求满足应用型人才培养的需求。本教材共分为十五章。第一章绪论，重在陈述大数据时代下的生物信息学内涵，以及生物信息学在精准医学发展中的重要作用。第二章至第四章以生物信息学基础知识与基础资源为主，包含生物医学信息学基础资源、序列比对、高通量测序技术。第五章至第十四章以组学系统为索引，包括基因组、表观组、转录组、调控组、蛋白质组、功能组、通路组、互作组、药物基因组，重点突出不同组学数据的生物信息学分析理论基础、相关数据资源及实践操作方法。
本科教育是我国高等教育的基石，是教育水平的重要体现。教材是体现教学内容和教学方法的知识载体，亦是深化教学改革，全面推进素质教育，培养创新人才的重要保证。在国内资深生物学家与医学专家的倡导下，经全国高等医药教材建设研究会、原卫生部教材办公室组织有关专家反复论证，由全国二十余所高校生物信息学领域专家和一线教师编写出版了《生物信息学》第1 版及第2 版。教材使用覆盖面广泛，包括长学制临床医学及基础医学、生物医学工程、生物信息学等专业学生，生命科学领域研究学者、教师、临床医生，以及生物信息学从业人员。生物信息学思想和技术是生物医学大数据研究的利器。通过阅读本书，读者不仅可以深入地掌握现代生物信息学方法，还可以概览生物信息学的最新研究成果与未来发展方向，有助于提升研究工作的水平。该教材通过实践应用已得到广大师生的肯定，较好地满足了生物信息学教育教学需求。
近年来，生物医学大数据和精准医学领域发展突飞猛进，精准医学研究已成为国家之间新一轮科技竞争和引领国际发展潮流的战略制高点。通过生物信息学分析破译这些生物医学大数据背后隐藏的生命密码，将会使得精准医疗逐步从理想变成现实。作为其核心学科，生物信息学的发展更为迅猛。因此，及时、充分地补充相关基础理论知识及实践操作方法，是当下必行之路。经论证，决定编写《生物信息学》第3 版。《生物信息学》教材始终坚持三基五性，新版教材根据有关专家建议以及兄弟院校使用前两版教材后的反馈意见，在形式和内容上坚持更新，在重点内容上强化更深，在架构安排和篇幅上突出更精。《生物信息学》第3 版致力于从不同的视角、以恰当的深度，系统地讲述生物信息学的基本理论、基本知识和相关领域的研究进展，力求教材具备相对系统、全面的生物信息学知识体系，贴合前沿技术、方法，反映过去五年内本领域的研究进展。
《生物信息学》第3 版在坚持原有的编写规范与风格基础上调整了全书的章节安排。考虑到测序技术日益重要，将原新一代测序技术与复杂疾病章节提前至第五章，专门详细介绍目前常用的新一代测序技术和分析方法。此外，遵循中心法则，将转录调控的信息学分析和表观遗传组数据分析章节调整至蛋白质组与蛋白质结构分析章节之前。在第三篇生物信息学与人类复杂疾病中，将原复杂疾病的分子特征与计算分析章节更改为疾病基因组分析原理与方法章节，更细致地介绍复杂疾病基因组领域的前沿进展。同时，删除原生物信息学相关学科进展章节，为着重突出大数据与临床医学问题的结合，增加了生物信息学与精准医学章节，突出精准医学相关内容，以期提升医学临床大数据思维能力并培养医学学生精准诊疗和科研创新意识。其余各章节内容也做了不同程度的调整和更新，紧跟学科发展，力求集中反映生物信息学研究领域的发展成果。
《生物信息学》第3 版各章节相对独立，均反映了生物信息学各组学方向上最新成果与发展趋势。为适应不同读者群的需要，各章的布局统一。第一节是引言，以简明易懂的语言介绍该章的主要内容；后面各节介绍基本概念和常用生物信息学方法，着重于生物医学实际应用、操作方法和生物医学意义的解释；各章最后附小结和思考题；新版教材还增加了数字资源，包括各章内容的PPT、测试题及微课视频等资料，以期更好地帮助读者学习本章知识。
《生物信息学》第3 版在修订过程中借鉴了前两版作者的论著和成果，在此致以谢意！本教材编委来自全国20 所高校相关研究方向的专家，他们长期工作在生物信息学教学和科研的第一线，具有很深的学术造诣和丰富的教学经验。每一章都凝聚了他们独特的学术思想、研究心得和研究成果。大家以认真负责的精神对待教材的编写，使本书能在规定的时间内高质量地完稿，在此对他们的敬业精神和负责态度表示衷心的感谢！感谢三位副主编的积极配合！同时，哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院的老师和研究生们也做了大量的协助工作，特别是宁尚伟、白静、王理、李峰等同志，在此一并致谢！
第3 版教材得到国家高科技863 项目、973 项目、黑龙江省头雁计划项目和省学科建设经费的资助，特此鸣谢！
本教材修订过程中，尽管我们努力跟踪学科的新发展、新技术，并尽力把它们纳入教材中来，以保持本书的先进性和实用性，但由于时间紧迫，直至完稿，仍觉有许多不足之处，希望学术同仁不吝赐教，以便再版时改正。
李 霞
2024 年4 月
国家二级教授，国务院特殊津贴获得者，龙江学者特聘教授，北京百千万人才工程入选者，省教学名师，省领军人才梯队带头人，省生物医学工程学(生物信息学)一级重点学科带头人，省优秀中青年专家，五洲女子科技奖获得者，中国细胞生物学会功能基因组信息学与系统生物学专业委员会会长，中国运筹学会计算系统生物学分会副理事长，科技部重点研发项目评审专家，全国高等学校临床医学专业八年制规划教《生物信息学》主编。
绪论 / 1
第一节 生物信息学的发展历程 / 1
第二节 生物信息学的研究方法及应用 / 3
一、 生物信息学研究方法 / 3
二、 生物信息学在生命科学中的应用 / 4
第三节 大数据与大健康时代的生物信息学 / 5
一、 多组学大数据的产生与生物信息学 / 5
二、 大数据和精准医学时代的生物信息学 / 8
三、 面向大健康时代的生物信息学/ 9
第一篇 生物信息学基础
第一章 生物序列资源 / 12
第一节 引言 / 12
第二节 NCBI 数据库与数据资源 / 13
一、 NCBI 数据库资源概述 / 13
二、 NCBI 中的重要基础数据库介绍/ 14
第三节 UCSC 基因组浏览器与数据资源 / 18
一、 UCSC 概述 / 18
二、 UCSC 基因组浏览器 / 19
三、 UCSC 中的数据资源和常用工具 / 22
第四节 ENSEMBL 数据资源和工具 / 24
一、 ENSEMBL 数据库概况 / 24
二、 ENSEMBL 参考基因组资源 / 24
第五节 重要的生物医学数据库 / 27
一、 千人基因组数据资源 / 28
二、 ENCODE 数据库与数据资源 / 30
三、 TCGA 泛癌数据库与数据资源 / 31
第二章 序列比对 / 35
第一节 引言 / 35
一、 序列比对的作用 / 35
二、 同源、相似与距离 / 36
三、 替换计分矩阵 / 38
四、 实现比对的基本算法：动态规划法 / 40
第二节 全局比对与局部比对 / 43
一、 双序列全局比对与Needleman - Wunsch 算法 / 43
二、 双序列局部比对与Smith - Waterman 算法 / 44
三、 多序列比对原理 / 45
四、 比对的统计显著性 / 48
第三节 改进时间与空间效率的比对方法 / 48
一、 双序列比对 / 48
二、 多序列比对 / 49
三、 PRANK 比对 / 49
第四节 数据库搜索 / 49
一、 经典BLAST / 49
二、 衍生BLAST / 51
三、 BLAT / 52
四、 数据库搜索统计显著性 / 53
第五节 RNA 序列比对 / 54
一、 Sankoff 算法 / 54
二、 基于Sankoff 算法的简化比对软件 / 54
第六节 RNA 序列搜索 / 55
一、 RNA 序列数据库 / 55
二、 Infernal 软件 / 56
第七节 特殊类型比对简介 / 58
一、 Glocal 比对 / 58
二、 全基因组双序列比对 / 58
三、 全基因组多序列比对 / 58
四、 比对测序的reads 到基因组 / 60
第三章 序列特征分析 / 63
第一节 引言 / 63
第二节 DNA 序列特征分析 / 64
一、 DNA 序列的基本信息 / 65
二、 DNA 序列的特征信息 / 66
三、 基因组结构注释分析 / 67
第三节 蛋白质序列特征分析 / 70
一、 蛋白质序列的基本信息分析 / 70
二、 蛋白质序列的特征信息分析 / 73
三、 蛋白质序列的功能信息分析 / 75
第四节 RNA 序列与结构特征分析 / 77
一、 RNA 的序列特征 / 77
二、 RNA 的结构特征 / 77
三、 RNA 二级结构预测方法 / 79
四、 RNA 结构预测的在线资源与软件 / 82
第四章 分子进化分析 / 86
第一节 引言 / 86
第二节 系统发生分析与重建 / 86
一、 核苷酸置换模型及氨基酸置换模型 / 86
二、 系统发生树的基本概念及搜索方法 / 90
三、 分子钟假说 / 93
第三节 核苷酸和蛋白质的适应性进化 / 94
一、 中性与近中性理论 / 94
二、 微观适应性进化的检验方法 / 94
三、 宏观适应性进化的检验方法 / 96
四、 适应性进化基因 / 98
第四节 分子进化与生物信息学 / 99
一、 基因组进化概述 / 99
二、 病毒基因组进化 / 100
三、 原核生物基因组比较 / 100
四、 蛋白质互作网络进化 / 102
五、 代谢网络进化分析 / 103
六、 肿瘤细胞微进化 / 105
第五节 应用实例：慢性淋巴细胞白血病突变进化研究 / 107
第二篇 功能基因组信息学
第五章 新一代测序技术 / 112
第一节 引言 / 112
第二节 新一代测序技术概述 / 112
一、 新一代测序技术基本概念 / 112
二、 新一代测序技术常见测序仪及工作流程 / 113
三、 新一代测序数据存储、处理与分析 / 118
四、 新一代测序短片段比对 / 119
第三节 DNA 测序技术及应用 / 121
一、 全基因组测序与外显子组测序/ 121
二、 DNA 测序数据分析方法 / 121
三、 DNA 测序应用 / 129
第四节 RNA 测序技术与数据分析 / 130
一、 RNA 测序技术流程 / 130
二、 RNA-seq 数据分析 / 131
三、 RNA-seq 的应用 / 131
第五节 ChIP-seq 技术与应用 / 137
一、 ChIP-seq 技术原理 / 137
二、 ChIP-seq 数据的处理方法 / 137
三、 ChIP-seq 技术应用 / 140
第六节 单细胞测序技术与应用 / 142
一、 单细胞测序技术流程 / 142
二、 单细胞测序数据分析 / 149
三、 单细胞测序数据库 / 155
四、 单细胞测序技术应用 / 156
第七节 宏基因组测序及分析技术 / 158
一、 宏基因组概述 / 158
二、 获取微生物基因组的策略和方法 / 159
三、 宏基因组拼接质量评估 / 163
四、 宏基因组研究的常用工具 / 163
第六章 转录组数据分析 / 166
第一节 引言 / 166
一、 概述 / 166
二、 基因表达测定原理 / 166
三、 基因表达测定的应用 / 169
第二节 基因表达测定平台与数据库 / 170
一、 基因表达测定平台介绍 / 170
二、 Microarray 技术与RNA-seq 技术的比较 / 172
三、 基因表达数据库 / 172
第三节 数据预处理与差异表达分析 / 173
一、 基因芯片与RNA-seq 数据预处理 / 173
二、 差异表达分析基本原理与方法/ 183
三、 差异表达分析应用 / 185
第四节 聚类分析与分类分析 / 190
一、 聚类分析中的距离（相似性）尺度函数 / 190
二、 聚类分析中的聚类算法 / 192
三、 分类分析 / 196
四、 分类模型的分类效能评价 / 200
第五节 基因表达谱数据分析软件 / 201
一、 基因表达谱数据分析软件简介/ 201
二、 R 语言和Bioconductor / 201
三、 差异表达分析软件 / 202
四、 聚类分析软件介绍 / 204
第七章 转录调控的信息学分析 / 211
第一节 引言 / 211
第二节 转录因子结合模体分析 / 211
一、 转录因子结合模体表示方法 / 211
二、 转录因子结合模体数据库资源/ 213
三、 基于已知模体的转录因子结合位点预测 / 214
四、 转录因子结合模体从头发现 / 215
第三节 转录因子ChIP-seq 数据分析 / 218
一、 转录因子ChIP-seq 技术原理及数据库/ 218
二、 转录因子ChIP-seq 数据质量控制 / 220
三、 转录因子ChIP-seq 数据分析要点 / 222
第八章 表观遗传组数据分析 / 226
第一节 引言 / 226
第二节 DNA 甲基化组学数据分析 / 226
一、 DNA 甲基化修饰概述 / 226
二、 DNA 甲基化组学数据类型 / 228
三、 WGBS 数据分析要点及工具 / 229
第三节 组蛋白修饰组学数据分析 / 233
一、 组蛋白修饰概述 / 233
二、 组蛋白修饰组学数据类型 / 235
三、 组蛋白修饰ChIP-seq 数据分析要点及工具 / 235
第四节 染色质可及性组学数据分析 / 239
一、 染色质可及性概述 / 239
二、 染色质可及性组学数据类型 / 239
第五节 三维基因组学数据分析 / 240
一、 三维基因组概述 / 240
二、 三维基因组学数据类型 / 241
三、 三维基因组学数据分析要点及工具 / 242
第九章 蛋白质组与蛋白质结构分析 / 246
第一节 引言 / 246
第二节 蛋白质组鉴定 / 247
一、 蛋白质、氨基酸和肽段 / 248
二、 分离技术 / 250
三、 肽段酶解 / 251
四、 质谱分析技术 / 252
五、 基于质谱数据的蛋白质鉴定 / 254
第三节 表达蛋白质组学 / 258
一、 基于图像的蛋白质组定量分析技术 / 259
二、 基于标记的蛋白质组定量分析技术 / 260
第四节 结构蛋白质组学 / 262
一、 蛋白质结构与功能概述 / 264
二、 蛋白质结构和结构分类数据库/ 265
三、 蛋白质二级结构预测方法 / 267
四、 蛋白质三级结构预测方法 / 269
第五节 功能蛋白质组学 / 272
一、 蛋白质相互作用组学 / 272
二、 修饰蛋白质组学 / 274
三、 蛋白基因组学 / 275
第十章 生物分子网络分析 / 278
第一节 引言 / 278
第二节 生物网络与通路概述 / 278
一、 网络与通路的基本概念 / 278
二、 生物网络与通路类型 / 280
三、 生物网络与通路数据资源 / 282
第三节 生物网络分析 / 287
一、 网络的拓扑属性 / 287
二、 无标度网络 / 289
三、 生物网络的模块与模序 / 291
四、 生物网络的动态性 / 293
五、 生物网络分析软件 / 294
第四节 生物网络的重构和应用 / 297
一、 生物网络重构的一般方法 / 297
二、 基因表达与调控网络的重构和应用 / 298
三、 转录调控网络的重构和应用 / 299
四、 蛋白质互作网络的重构和应用/ 301
五、 代谢网络重构和应用 / 302
六、 信号转导网络的重构和应用 / 302
第十一章 基因注释与功能分析 / 305
第一节 引言 / 305
第二节 基因注释数据库 / 305
一、 基因本体论数据库 / 305
二、 KEGG 通路数据库 / 310
第三节 基因集富集分析 / 317
一、 富集分析算法 / 317
二、 常用富集分析软件 / 318
三、 富集分析应用实例 / 318
第四节 基因功能预测 / 321
一、 基因功能预测算法 / 321
二、 常用基因功能预测软件 / 326
第十二章 分子生物通路数据分析/ 329
第一节 引言 / 329
第二节 分子生物通路数据库 / 330
一、 KEGG 通路数据库 / 330
二、 Reactome 数据库 / 337
三、 PathBank 数据库 / 348
四、 其他数据资源 / 351
第三节 分子生物通路分析软件 / 352
一、 生物通路富集分析算法原理 / 352
二、 clusterProfiler 实现通路富集分析 / 352
三、 DAVID 实现通路富集分析 / 357
四、 GSEA 实现通路富集分析 / 363
第四节 分子生物通路网络可视化软件 / 367
一、 KEGG Mapper / 368
二、 Pathview / 373
三、 PathVisio / 377
四、 PathwayMapper / 381
第三篇 生物信息学与人类复杂疾病
第十三章 疾病基因组分析原理与方法 / 386
第一节 引言 / 386
第二节 孟德尔疾病致病基因的外显子组测序研究 / 387
一、 孟德尔疾病的基因组特征 / 387
二、 研究设计与基本流程 / 387
三、 变异位点检测 / 388
四、 致病突变连锁分析 / 390
五、 位点注释和过滤优选分析 / 391
六、 非同义突变有害性评估与分析结果解读 / 393
七、 分析软件和工具 / 395
第三节 复杂疾病易感基因的全基因组关联研究 / 398
一、 复杂疾病的基因组特征 / 398
二、 基本概念与原理 / 399
三、 常见变异分析原理与方法 / 405
四、 罕见变异分析原理与方法 / 411
五、 非编码位点表达调控功能评估/ 413
六、 分析软件和工具 / 414
第四节 肿瘤驱动基因的体细胞突变分析 / 421
一、 肿瘤的基因组特征 / 421
二、 研究设计与原理 / 422
三、 肿瘤驱动突变预测 / 422
四、 肿瘤驱动基因统计检测 / 423
五、 分析软件和工具 / 424
第五节 疾病基因组相关的公共资源库 / 426
一、 孟德尔遗传疾病致病突变数据库 / 426
二、 复杂疾病关联位点数据库 / 427
三、 肿瘤体细胞突变数据库 / 428
第十四章 非编码RNA 与复杂疾病 / 431
第一节 引言 / 431
第二节 非编码RNA 与其靶基因 / 432
一、 ncRNA 类别及调控机制 / 432
二、 基于测序数据识别新的ncRNA / 434
三、 ncRNA 靶基因的系统识别和功能预测 / 436
四、 ncRNA 相关数据资源 / 440
第三节 非编码RNA 表达异常与重大疾病 / 444
一、 疾病相关ncRNA 的识别 / 444
二、 差异表达ncRNA 与复杂疾病 / 445
三、 异常表达ncRNA 具有疾病标记物潜能 / 447
四、 非编码RNA 异常表达的调控机制剖析 / 451
第四节 非编码RNA 调控异常与复杂疾病 / 453
一、 计算识别复杂疾病中ncRNA 参与的调控关系 / 453
二、 复杂疾病中ncRNA 参与的ceRNA 调控关系 / 454
三、 复杂疾病中多态干扰ncRNA 参与的调控关系 / 455
四、 ncRNA 介导转录与转录后调控机制 / 456
五、 ncRNA 间的协同调控机制 / 457
第五节 复杂疾病非编码RNA 的计算识别 / 458
第十五章 药物生物信息学 / 461
第一节 引言 / 461
第二节 药物靶标的信息学识别 / 461
一、 药物靶标概述 / 461
二、 药物靶标数据资源 / 462
三、 药物靶标识别的信息学技术 / 464
四、 小分子药物的性质及其虚拟筛选 / 466
第三节 药物基因组学及其临床研究策略 / 471
一、 药物基因组学的概念和研究目的 / 471
二、 药物基因组生物标志物的发现与验证 / 472
三、 药物基因组与新药开发 / 474
第四节 药物基因组相关生物信息资源 / 476
一、 药物基因组数据库 / 476
二、 生物芯片与药物基因组学研究/ 478
第五节 基于药物基因组的个体化药物治疗 / 479
一、 肿瘤靶向药物的个体化治疗 / 479
二、 基于药物基因组的药物不良反应预测 / 481
三、 基于药物基因组的用药剂量预测 / 482
第十六章 生物信息学与精准医学/ 485
第一节 引言 / 485
第二节 生物信息学与医学信息学融合 / 486
一、 生物信息学与医学信息学的差异 / 486
二、 生物信息与医学信息的融合 / 487
三、 疾病相关深度表型挖掘与精准医学 / 487
第三节 生物信息学与生物医学大数据 / 489
一、 第四科学研究范式与数据驱动生物医学 / 489
二、 多组学、跨尺度数据与数字医学 / 490
三、 生物医学数据共享与隐私 / 490
第四节 生物信息学与转化医学、精准医学 / 492
一、 P4 医学、精准医学与转化信息学 / 492
二、 基因组医学信息学与系统医学建模 / 493
三、 智能健康管理与生物信息学 / 494
附录 参考网址 / 497
推荐阅读 / 498
中英文名词对照索引 / 500
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