《慢性肾脏病贫血》系统地全面介绍CKD贫血新基础与临床知识:首先从CKD发病情况、CKD进展机制以及糖尿病肾病出发,介绍目前CKD发病情况以及根据进展特点,结合糖尿病发病快速增加从而大量以糖尿病肾病组成的CKD即将到来的现实,提示该问题的重要性。其次介绍贫血机制以及CKD贫血的流行病学特别在我国情况展示出严重性。之后系统介绍EPO生理以及历年来人们对因为EP0而能够纠正贫血所可能带来CKD预后改善等美好期望而探讨的几个重要临床试验。不幸的是,这些结果并没有证实了人们的期望,反而揭示了EPO特别是大剂量EPO可能带来的危险性,由此激励了人们对cKD贫血机制和治疗手段进一步思考。同时,也发现了影响铁代谢的一些因子(如铁调素)。
在认识上述主要科学背景下,《慢性肾脏病贫血》开始介绍HIF系统生理与病理生理,同时参照高原缺氧情况对机体各器官病变的影响,验证了HIF对多种病理情况的有益作用,从侧面说明轻度HIF系统的激活对众多病理生理过程有保护作用。由于脯氨酰羟化酶抑制剂FG4592可以通过稳定HlF作用同时本药已经在我国进行了1~3期临床试验,《慢性肾脏病贫血》也介绍该试验初步结果,显示了临床实践的价值。最后,为了扩大读者的认识,《慢性肾脏病贫血》还涉及了HIF对CKD、糖尿病、急性缺血再灌注疾病的地位等当代认识。在全书最后一章,作者全面阐述应用低氧诱导因子所涉及的多种临床问题,分别从基础、临床做出详尽评述。以便读者更全面理解。
贫血是慢性肾脏病(CKD)最常见并发症之一。贫血参与了此类病人的临床表现、生活质量下降、住院率增加;长期贫血参与和加剧了心血管并发症的形成;严重贫血甚至可以是心血管并发症死亡原因:也有临床观察,贫血可能还参与了CKD的进展。关于CKD贫血的危害早已为人们所共知。晚近对CKD贫血的认识有根本性改变。然而针对CKD贫血专著甚少。介绍有关CKD贫血现代概念的专著至今在国内外尚未见。
肾脏促红细胞生成激素(EPO)缺乏是CKD贫血发生机制的传统解析。20世纪80年代中期开始人工重组促红细胞生成素的临床问世并取得惊人的纠正贫血效果,一度被认为解决了CKD贫血。
然而近30年实践并未实现人们最初的期望,表现为不是所有CKD贫血对EPO反应都良好;EPO本身引起高血压、高凝等参与了心血管并发症的发生;在应用EPO治疗CKD贫血时对口服铁剂往往反应不良,而静脉注射铁剂纵然可以克服此问题,但同时又带来诸多更严重后果。
低氧诱导因子(HIF)的发现为近代对机体氧代谢调节的认识打开了一个崭新的认识。HIF启动通过复杂的分子生物学过程转录出众多基因,随后编码出一系列蛋白,用来对抗因为缺氧所导致组织损伤的多种后果。CKD贫ifri所导致的缺氧,当然也会激起HIF的反应,进而纠正贫血。然而,由于CKD贫血是因为肾脏EPO产生细胞丧失的结果,HIF启动能否在CKD起到纠正贫血作用成为对现实的挑战。
基础研究显示,肝脏也可以产生EPO。不同的是:绝大多数肝脏产生EPO仅在胚胎期间发生。出生以后血中测出的EPO仅仅极少量源自肝脏。有幸的是:经过HIF作用,在肾脏EPO产生能力极度下降的背景下,可以使肝脏产生EPO能力恢复,从而担负起重新产生红细胞的功能。与此同时还发现,HIF启动除促进EPO产生以外也还通过多种机制纠正了造成CKD贫血所同时存在的铁代谢异常。
HIF基因上脯氨酰羟化酶情况是决定HIF活化和失活的关键。脯氨酰羟化酶(PHD)则是完成HIF对氧浓度改变调节的关键。缺氧时HIF系统快速活化;但是一旦氧浓度重新上升,HIFa各个亚型上的特殊位点则被上述羟化酶羟化,进而HIF作用停止。PHD这种快速对HIF的调节保证了细胞含氧浓度的恒定从而使其称为氧感受器。PHD这种灵活、精准对细胞氧状态改变的影响,使通过PHD干预HIF使其作用持续,从而对对抗缺氧的情况基因将稳定存在成为可能,也造就了利用稳定HIF系统达到治疗CKD贫血的基础。
为了系统了解CKD贫血认识,作者根据对CKD贫血新认识编写此书。
林善锬,男,终身教授,博士生导师。
1959年上海一医学院医学系毕业,同年在复旦大学附属华山医院(原上海医科大学附属华山医院)工作至今。1980~1989年先后在美国加利福尼亚州大学心血管研究所、加州大学肾脏研究中心、哈佛大学麻省总医院等进修、工作、研究。现任复旦大学肾脏研究所所长,华山医院终身教授。
林善锬教授曾先后任:华山医院肾脏病科主任(1988~2000),国家211工程复旦大学附属华山医院(原上海医科大学附属华山医院)肾脏学科负责人(1998~2007),纽约中华医学基金会上医大肾脏研究中心主任(1991~1998),华山医院内科教研室主任(1989~1998)。中华医学会肾脏病学分会主任委员(1998~2002),中华医学会理事(2000~2006),上海市肾脏病学分会主任委员(1994~2002),上海医学会常务理事,中华肾脏病杂志总编辑(1998~2003),国际肾脏病学会理事(2002~2008),国际肾脏病学会全球发展委员会理事(1998~2009)。(原)卫生部高成果终审评审委员会委员等职。
主编《当代肾脏病学》、《实用内科学》、《现代肾脏生理与临床》等,2000~2011年担任《英国医学杂志》(BMJ)中文版副主编,《国际肾脏杂志》(KI)中文版副总编。
第一章 慢性肾脏病概况
第一节 慢性肾脏病的定义和分期
一、慢性肾脏病的定义
二、CKD分期
三、GFR测定和意义
第二节 慢性肾脏病的流行病学
一、全球CKD流行病学特点
二、我国cKD流行病学
三、CKD对社会的影响
第三节 慢性肾脏病的不良预后
一、CKD与肾功能进展
二、CKD与CVD
三、CKD与死亡
第二章 慢性肾脏病进展与临床
第一节 慢性肾脏病进展性质与特点
一、肾小球功能及结构改变
二、肾小管间质炎症及纤维化
三、血管硬化
第二节 正常肾脏血流动力学的维持机制及重要意义
一、自身调节
二、肾交感神经的作用
三、肾素一血管紧张素的作用
四、其他机制
第三节 慢性肾脏病进展的主要机制
一、血流动力学异常
二、肾小管高代谢
三、蛋白尿
四、脂质代谢紊乱
五、氧化应激
六、蛋白质饮食
七、肾内缺氧
八、酸碱失衡
九、尿毒症毒素
十、各种细胞介质、生长因子
第四节 慢性肾脏病进展临床评价与标记
一、CKD进展临床评价指标
二、预测CKD进行的生物标志物
第三章 糖尿病与糖尿病肾病
第一节 糖尿病肾病及其临床表现
一、糖尿病肾病的流行病学特点
二、糖尿病肾病的临床诊断标准
三、糖尿病肾病的临床表现
四、糖尿病肾病的筛查和肾功能评价
第二节 糖尿病肾病的防治
一、生活方式指导
二、控制血糖
三、控制血压
四、纠正脂质代谢紊乱
五、降低血尿酸治疗
六、抑制糖基化终末产物(AGE)受体(RAGE)治疗糖尿病肾病的前景
七、醛糖还原酶抑制剂对糖尿肾病的保护作用
八、肾脏替代治疗
第三节 糖尿病肾病贫血特点和治疗
一、糖尿病贫血的流行病学
二、糖尿病肾病患者的贫血特点和机制
三、贫血的不良后果
四、糖尿病肾病患者贫血的治疗
第四节 糖尿病肾病新型分子标志物研究
……
第四章 贫血
第五章 慢性肾脏病贫血的流行病学与临床
第六章 促红细胞生成激素
第七章 历年来重组人红细胞生成素临床试验结果与评价
第八章 促红细胞生成素抵抗的病理生理与临床
第九章 铁代谢与造血
第十章 铁调素
第十一章 低氧诱导因子——脯氨酰羟化酶的生理与病理生理
第十二章 高原生理与临床
第十三章 FG-4592治疗慢性肾脏病贫血的中国实践
第十四章 其他低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂的临床研究现状
第十五章 低氧与肾脏疾病
第十六章 应用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病贫血的理论和实践